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Angewandte Chemie:劉濤團隊利用生物合成策略實現蛋白質藥物的多樣化修飾

2021年2月11日,國際著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.在線刊登了天然藥物仿生藥物國家重點實驗室劉濤研究員的最新研究成果 “Expanding the structure diversity of protein building blocks with biosynthesized noncanonical amino acids from aromatic thiols”。

自然界蛋白質一般是由20種天然氨基酸組成,但是隨著研究的深入,有限的天然氨基酸的結構類型限制了對蛋白質功能和藥物應用的拓展。為了賦予蛋白質更多新的化學物理以及生物功能,基因密碼子拓展技術可通過對氨酰-tRNA合成酶進行改造,利用終止密碼子編碼非天然氨基酸,產生含有眾多非天然氨基酸的蛋白質。但是這些非天然氨基酸必須外源供給,合成過程較為復雜,不利于高通量篩選一系列不同結構的氨基酸,而且當藥物蛋白進行大規模重組表達時,大大增加了成本,因此阻礙了該技術的廣泛應用。

基于這一科學問題,劉濤團隊開發了一種高效、廉價、通用的生物合成非天然氨基酸并將其高效引入到蛋白質中的策略。該策略讓細胞變成了生產含有非天然氨基酸蛋白質工廠,將便宜市售的苯硫酚類化合物加入到大腸桿菌培養基中,細胞可將大約50種新型非天然氨基酸加入到重組蛋白中,極大地擴展了蛋白質模塊構建的化學和功能多樣性,降低了重組蛋白生產成本。該技術對于蛋白質類藥物研究以及工業化生產具有較大的應用價值和轉化潛力。

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生物合成苯硫酚類非天然氨基酸且同步插入到目標蛋白中

北京大學藥學院劉濤研究員為本研究論文的通訊作者。劉濤團隊博士研究生王永,博士后陳曉旭以及碩士研究生蔡文康為論文的共同第一作者,北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一責任通訊單位。該工作獲得了國家重點研發計劃(2016YFA0201400),國家自然科學基金(91853111, 21922701, 21778005),重大新藥創制專項(2019ZX09739001),北京大學臨床+X項目(PKU2020LCXQ029),北京市自然科學基金(JQ20034)以及深圳合成生物學創新研究院基金項目(DWKF20190004)的資助。

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左起:蔡文康(碩士研究生),劉濤(研究員),王永(博士研究生),陳曉旭(博士后)

原文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202014540

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劉濤,北京大學藥學院特聘研究員,博士生導師,分子與細胞藥理系主任,天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室PI。北京大學百人計劃,中組部高層次人才,國家自然科學基金委優秀青年基金,北京市杰出青年基金獲得者。在Nat Chem Biol, Science Advances, PNAS, J Am Chem Soc, Angewandte Chemie, Cell Chem Biol等國際頂級期刊發表科研論文30余篇。主要研究方向包括生物技術在生物藥物研發以及疾病機理解析中的應用。發展了含有人造氨基酸的蛋白創新藥物,應用在腫瘤及基因治療等多種領域,從而促進了生物藥物的升級換代。獲得2018年中國藥學會以嶺生物醫藥獎青年獎以及2019年拜耳研究員獎。

(天然藥物仿生藥物國家重點實驗室)


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